近日，《美国国家科学院院刊》（PNAS）在线发表了由白津教授团队完成的研究成果。青年教师杨文栋、研究生卢梦茹和沈琦为该论文的共同第一作者，白津教授、葛文杰教授和浙江省肿瘤医院的邵智颖副主任为共同通讯作者。
结直肠癌是全球高发恶性肿瘤，临床仍面临耐药与治疗瓶颈。近年来，铜死亡（Cuproptosis）—— 一种依赖铜离子过载、靶向线粒体三羧酸循环关键蛋白的新型程序性细胞死亡方式，成为肿瘤治疗研究热点。但肿瘤细胞如何调控铜死亡、能否安全可控地用于抗癌，一直是未解难题。
研究团队首先在临床样本中证实：结直肠癌组织铜含量与结直肠癌恶性表型呈现明显的正相关。在此基础上，团队展开机制攻关，取得一系列原创发现。研究发现之一：NAT10是结直肠癌铜死亡的核心开关。作为唯一已知的RNA乙酰化（ac4C）修饰酶，NAT10在结直肠癌中显著高表达，并通过催化DLAT mRNA的ac4C修饰增强其稳定性，进而上调DLAT蛋白水平，促进铜死亡发生。研究发现之二： NAT10的K426位点乳酸化是“激活钥匙”。铜死亡诱导剂Elesclomol处理后，NAT10蛋白与mRNA水平不变，但第426位赖氨酸（K426）的乳酸化修饰大幅上升，直接增强NAT10的催化活性，形成“上游激活—下游放大”的高效通路。研究发现之三： 正反馈环路持续放大抗癌效应。Elesclomol引发铜死亡时，可溶性DLAT减少会进一步促进NAT10-K426乳酸化，形成NAT10/ac4C/DLAT正反馈环，持续“加料”推动铜死亡，实现高效、不可逆的肿瘤细胞杀伤。
该团队首次揭示乳酸化修饰的NAT10通过NAT10/ac4C/DLAT正反馈环路，驱动铜死亡杀伤结直肠癌细胞的全新机制，并证实铜离子载体Elesclomol联合SIRT1抑制剂Selisistat可协同强效诱导铜死亡，为晚期结直肠癌提供了极具转化前景的联合治疗新策略。
（一审：张青，二审：许璐璐，三审:于宁波）
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